La nueva era de los tratamientos personalizados

Dr. Pedro Mateo de las Heras. Unidad de Oncología. Hospital Quirón y Hospital Montpellier de Zaragoza

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Con el siglo XXI ha comenzado una nueva era en el diagnóstico y tratamiento del cáncer. Estamos en un momento muy atractivo y esperanzador por la cantidad de nuevos fármacos que se están sumando al arsenal terapéutico y con los que se está consiguiendo aumentar la respuesta y la supervivencia.

Los nuevos tratamientos sistémicos también denominados biológicos, dirigidos o diana, se diferencian, del hasta ahora tratamiento sistémico por excelencia, la Quimioterapia, en lo siguiente:
• Mecanismo de Acción.
Los nuevos tratamientos bloquean de forma específica y selectiva un aspecto concreto de la biología celular o tumoral.
La Quimioterapia destruye células indiscriminadamente, tumorales y sanas.
• Toxicidad.
Los nuevos menor, más tolerable y controlable.
• Efectos Secundarios.
Los nuevos: inflamatorios (inmunoterapia), piel y diarrea (tki), vasculares (antiangiogénicos).
La Quimioterapia: generalizados (alopecia, pancitopenia, multiorgánicos)

¿Cuáles son las dianas de los tratamientos dirigidos?

• Proceso de Crecimiento Celular.
– Generación de la señal: receptores de membrana (extracelular e intracelular).
– Transmisión de la señal: cascada de señalización (intracelular).
• Proceso de Formación de Nuevos Vasos.
– Neoangiogénesis.
• Sistema Inmune.

Clasificación de los nuevos tratamientos según la diana hacia la que van dirigidos

1. GENERACIÓN DE LA SEÑAL DEL CRECIMIENTO CELULAR.
1.1. Inhibidores de Receptores de Membrana Extracelular = Anticuerpos Monoclonales.
Son anticuerpos contra una diana elegida. Dado que el ser humano no puede producir anticuerpos contra moléculas que le son propias, se inyectan estas moléculas purificadas de tumores humanos en animales como el ratón o el conejo que las reconocen como ajenas y, activado su sistema de defensa inmune, fabrican anticuerpos contra las mismas. Estos anticuerpos, debidamente purificados y modificados para su utilización en humanos, pueden ser reinyectados en pacientes con cáncer cuyas células presentan o necesitan de la actividad de la molécula diana. Los anticuerpos se unirán a las células tumorales, que poseen en su membrana gran cantidad de los receptores a los que se dirige el tratamiento y conducirán a la destrucción de estas células o a una parada en el crecimiento del tumor.
a) Anti HER1 (EGFR):
– Cetuximab (Erbitux): Ca. Colorectal y Ca. Cabeza-Cuello
– Panitumumab (Vectibix): Ca. Colorectal
b) Anti HER2:
– Trastuzumab (Herceptin): Ca. Mama y Ca. Gástrico
– Pertuzumab (Perjeta): Ca. Mama
– T-DM1 (Kadcyla): Ca. Mama
1.2.- Inhibidores de Receptores de Membrana Intracelular = Inhibidores de Tirosinkinasa.
Cuando el receptor de membrana, sea del tipo que sea, recibe la señal desde el exterior, experimenta un cambio en su parte o dominio intracelular que activa una reacción enzimática. En muchos casos, la reacción enzimática asociada al dominio intracelular de los receptores de membrana es del tipo llamado tirosina quinasa. Es un tipo de interacción entre proteínas que permite que una proteína active o inactive a otra haciéndola pasar de un estado de reposo a otro de actividad o viceversa.
Los fármacos dirigidos a impedir esta reacción tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores que son particularmente dependientes de este proceso enzimático, son los llamados inhibidores de la tirosina quinasa. Se trata de fármacos orales, habitualmente bien tolerados y que se pueden tomar de continuo, si el paciente no presenta mucha toxicidad, hasta que la enfermedad se haga resistente a ellos.
a) Anti HER1 (EGFR):
– Erlotinib (Tarceva), Gefitinib (Iressa), Afatinib (Giotrif): Ca. Pulmón
b) Anti HER2:
– Lapatinib (Tyverb): Ca. Mama
c) Anti PDGFR, c-Kit, bcr-abl:
– Imatinib (Glivec): LMC Ph+, GIST
d) Anti VEGFR, PDGFR, c-KIT:
– Sunitinib (Sutent): Ca. Renal y GIST
– Sorafenib (Nexavar): Ca. Renal y Hepato-carcinoma
– Pazopanib (Votrient): Ca. Renal y Sarcomas
– Axitinib (Inlyta): Ca. Renal
– Nintedanib (Vargatef): Ca.Pulmón
– Regorafenib (Stivarga): Ca.Colon, GIST

2. TRANSMISIÓN DE LA SEÑAL DEL CRECIMIENTO CELULAR.
Fármacos dirigidos a inhibir proteínas que están activadas en múltiples tumores y su activación es capaz de generar proliferación y de evitar la muerte programada de las células, lo que conduce a su crecimiento desordenado.
a) Inhibidores de mTOR:
-Everolimus (Afinitor): Ca. Renal, Ca. Mama, Neuroendocrinos
– Temsirolimus (Torisel): Ca. Renal
b) Inhibidores de PARP:
– Olaparib (Lynparza): Ca. Ovario
c) Inhibidores de BRAF:
– Vemurafenib (Zelboraf), Dabrafenib (Tafinlar): Melanoma
d) Inhibidores de MEK:
– Trametinib (Mekinist), Cobimetinib (Cotellic): Melanoma

3. PROCESO DE FORMACIÓN DE NUEVOS VASOS SANGUÍNEOS = ANGIOGÉNESIS
Son aquellos fármacos que actúan inhibiendo la producción de nuevos vasos sanguíneos que el tumor requiere para seguir creciendo. La neoangiogénesis es posible merced a la liberación por parte del tumor de sustancias (llamadas proangiogénicas) que inducen la formación de nuevos vasos, bien sea en base a la ramificación de los vasos ya existentes o a la generación de vasos nuevos a partir de células con capacidad para hacerlo. Una de las sustancias proangiogénicas más estudiadas y conocidas es el factor de crecimiento endotelial o VEGF (del inglés vascular endothelial growth factor). Esta proteína actúa como ligando de su receptor específico (el VEGFR) y, al unirse al mismo, desencadena los eventos moleculares que llevan a la proliferación y diferenciación de las células que generarán nuevos vasos.
a) Inhibidores de la Angiogénesis:
– Bevacizumab (Avastin): Ca.Colon, Ca.Mama, Ca.Pulmón, Ca.Ovario, Ca.Renal, Ca.Cervix
– Ramucirumab (Cyramza): Ca.Gástrico, Ca.Colon, Ca.Pulmón
– Aflibercept (Zaltrap): Ca.Colon
– Sunitinib (Sutent): Ca. Renal y GIST
– Sorafenib (Nexavar): Ca. Renal y Hepatocarcinoma
– Pazopanib (Votrient): Ca. Renal y Sarcomas
– Axitinib (Inlyta): Ca. Renal
– Regorafenib (Stivarga): Ca.Colon, GIST
– Nintedanib (Vergatef): Ca.Pulmón

4. INMUNOTERAPIA
La Inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer y se ha convertido en la terapia más esperanzadora y capaz de desbancar a la Quimioterapia, como el principal tratamiento sistémico, en la lucha contra el cáncer.
En 2012, se aprobó en España el primer fármaco inmunoterápico contra el melanoma avanzado (Ipilimumab) y, desde entonces, la inmunoterapia del cáncer ha pasado de aplicarse solo en este tipo de tumor a aplicarse (o experimentarse vía ensayos clínicos) en una gran variedad de ellos, como los cánceres de pulmón, riñón, cabeza y cuello, estómago, vejiga, linfoma Hodgkin y subgrupos específicos de cáncer de mama y colon.
Una de las características que necesitan las células cancerígenas para crecer es la de evitar al sistema inmune de nuestro organismo que está naturalmente preparado para destruir células que crecen descontroladamente. La inmunoterapia se basa en un concepto sencillo: existen una serie de ‘puestos de control’ o ‘checkpoints’ en el sistema inmunológico que son las vías inhibitorias que amortiguan o bloquean la respuesta inmune. Así, las terapias inmunes están diseñadas para bloquear o inhibir estas vías inhibidoras.
1) Anti CTLA-4:
– Ipilimumab (Yervoy): Melanoma
2) Anti PD1:
– Pembrolizumab (Keytruda): Melanoma, Ca.Pulmón
– Nivolumab (Opdivo): Melanoma, Ca.Pulmón, Ca.Renal
3) Anti PDL1:
– Atezolizumab: Ca.Pulmón, Ca.Vejiga

“La medicina es el remedio para el presente,
la investigación es la esperanza para el futuro”
Mariano Barbacid

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